Z6·尊龙凯时「中国」官方网站广东医东莞一院重磅效果：揭示SIRT6调控巨噬细胞免疫代谢驱动中性粒细胞性哮喘的新机制

蹙迫有计划效果

近日，广东医科大学第二临床医学院/从属东莞第一病院赖天文证明团队在Cell子刊《Cell Reports》（中国科学院一区TOP期刊）上发表最新有计划效果。该有计划题为“SIRT6-mediated immunometabolic reprogramming of macrophages drives neutrophilic asthma via LDHA-dependent glycolysis”，初次揭示了SIRT6通过调控巨噬细胞中LDHA介导的糖酵解通路及组卵白乳酰化修饰，驱动中性粒细胞性哮喘的曲折分子机制。此外，团队从传统中药中筛选出高效SIRT6扼制剂——紫云英苷（astragalin），为重症哮喘的治疗提供了全新政策。

破解临床痛点：激素不敏锐型哮喘的治疗逆境

哮喘人人患病东说念主数进步3.5亿，其中5%~10%的重症病例占用了多半卫生资源。中性粒细胞性哮喘看成重症的主要表型，中枢特征为气说念内多半中性粒细胞浸润，对糖皮质激素自然耐药，临床穷乏灵验治疗技巧。

巨噬细胞看成肺内曲折的免疫监视细胞，以往有计划多聚焦于其分泌促炎因子的功能。可是，巨噬细胞自己代谢景象怎样影响炎症走向，特别是怎样介导中性粒细胞向气说念的招募，此前并不明晰。赖天文团队的最新责任正好在此找到了摧残口。

从临床陈迹到分子靶点：SIRT6成为曲折调控节点

团队前期发现，重症哮喘患者外周血SIRT6抒发水平升高，并与疾病约束欠安及肺功能下落密切关系（Nat Commun. 2023;14:8525）。为进一步追想其细胞源流，有计划者整合单细胞转录组数据并构建哮喘小鼠模子，发现SIRT6在肺部巨噬细胞中呈现特异性上调，且在东说念主体气说念活检组织中与巨噬细胞标记物CD68存在共定位。

通过构建巨噬细胞特异性Sirt6敲除小鼠，有计划东说念主员证实SIRT6缺失可权贵改善多项哮喘病理筹画，包括气说念中性粒细胞浸润进度、肺泡灌洗液总炎性细胞数、肺组织炎症评分以及黏液分泌水平。

乳酸的重新定位：从代谢废意料炎症放大器

在真切机制探索中，卵白质组学与代谢表型分析揭示，SIRT6缺失会扼制糖酵解活性，并大幅减少乳酸生成。通过巨噬细胞拆除和过继编削推行，有计划团队阐明巨噬细胞是哮喘景象下乳酸的主要孝敬者；外源性补充乳酸偶而富有收复SIRT6缺失小鼠气说念内的中性粒细胞召募。这一发现绝对颠覆了乳酸仅看成代谢烧毁物的传统不雅念，Z6·尊龙凯时「中国」官方网站将其升迁为免疫代谢汇集结的曲折信号分子。

代谢信号怎样“写入”基因？组卵白乳酰化修饰揭开答案

为讲演乳酸怎样将代谢信号编削为基因抒发的改变，有计划者聚焦于组卵白乳酰化修饰。数据表露，乳酸主要通过H4K12位点的乳酰化调控卑鄙基因：SIRT6缺失导致H4K12乳酰化水平下落，而该修饰可径直结合Cxcl1/Cxcl2基因运转子区，驱动其转录，从而酿成竣工的信号链——“SIRT6→糖酵解→乳酸→H4K12乳酰化→CXCL1/2→中性粒细胞向气说念召募”。

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进一步机制分析表露，SIRT6看成一种去乙酰化酶，通过其N端结构域结团结去乙酰化LDHA卵白的K261残基，从而增强LDHA活性，促进丙酮酸向乳酸的编削。体内过抒发模拟去乙酰化景象的LDHA-K261R突变体，可富有逆转SIRT6敲除所导致的保护表型，收复乳酸水平、H4K12乳酰化修饰、趋化因子分泌及中性粒细胞浸润。

自然产品的精确搅扰：紫云英苷脱颖而出

在锁定曲折调控分子后，有计划团队费力于寻找高效、低毒的靶向扼制剂。针对既往SIRT6扼制剂OSS_128167存在靶向SIRT1/SIRT2等非特异性问题，有计划者采纳诬捏筛选技艺对中药自然产品库进行扫描，发现源流于多栽培物的自然黄酮类化合物——紫云英苷，与SIRT6的结合亲和力权贵优于OSS。

分子能源学模拟进一步考证了该复合物的结构镇定性；功能学推行标明，紫云英苷可特异性扼制SIRT6活性，权贵裁汰LDHA功能、乳酸产量、H4K12乳酰化水平、CXCL1/2卵白含量及气说念中性粒细胞浸润数目，其举座扼制效果高出OSS_128167。

往日预测：从基础有计划走向临床编削

赖天文证明指出：“重症哮喘特别是中性粒细胞亚型的治疗逆境，弥远困扰临床医师。咱们本次有计划责任中发现，SIRT6通过团结免疫代谢与表不雅遗传修饰，在巨噬细胞中驱动了曲折的中性粒细胞召募经过。更令东说念主饱读励的是，基于该机制筛选出的自然产品紫云英苷，其抗哮喘效果优于现存SIRT6扼制剂。下一步咱们将推动临床编削检会，并评估紫云英苷与其他免疫疗法的潜在协同效应。”